BRCA մուտացիան կրծքագեղձի քաղցկեղի ժամանակ

Կրծքագեղձի քաղցկեղի նախատրամադրվածության BRCA1 և BRCA2 բարձր պենետրանտությամբ գեների մուտացիաներով է բացատրվում կրծքագեղձի քաղցկեղի ընտանեկան խմբավորման դեպքերի մոտ 20%-ը:

BRCA հետազոտման ուղեգրումը

• Ուղեգրման լայնորեն ընդունված կլինիկական կրիտերիաներն են. ≥3 կրծքագեղձի և/կամ ձվարանի քաղցկեղի դեպքեր, որոնցից առնվազն մեկ պացիենտի տարիքը <50 տարեկան է եղել, կրծքագեղձի քաղցկեղի 2 դեպք <40 տարիքի պացիենտների մոտ, կրծքագեղձի քաղցկեղով Աշկենազի հրեական ծագման <60 տարեկան կանայք, տղամարդու կրծքագեղձի քաղցկեղ և ձվարանի քաղցկեղ կամ կնոջ վաղաժամ կրծքագեղձի քաղցկեղ, վաղաժամ բիլատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղ, և նույն պացիենտի մոտ կրծքագեղձի և ձվարանի քաղցկեղ:

• Գենետիկական հետազոտությունը պետք է կատարվի մեծահասակների մոտ, ովքեր ստացել են գենետիկական խորհրդատվություն և տվել են տեղեկացված համաձայնություն:

• Մուտացիան կրողներին պետք է խրախուսել, որպեսզի նրանք խորհուրդ տան մոտ հարազատներին նույնպես ստանալ գենետիկական խորհրդատվություն:

Մուտացիաների հայտնաբերումը

• ԴՆԹ ուղղակի սեկվենավորումը հանդիսանում է մուտացիաների հայտնաբերման ոսկե ստանդարտ, չնայած որ առկա են տարբեր տեխնոլոգիաներ:

• Պահանջվում են այնպիսի հատուկ տեխնոլոգիաներ, որոնք հայտնաբերում են ≥1 էկզոնի դուպլիկացիաներ կամ դելեցիաներ, ինչպիսին է օրինակ բազմակի լիգացիաներից կախված նմուշի ամպլիֆիկացիան (multiple ligation-dependent probe amplification - MLPA), քանի որ բարձր ռիսկի ընտանիքների 2-12%-ում առկա է մեծածավալ գենոմային փոփոխություն:

Ռիսկի նվազեցում. ոչ վիրահատական կանխարգելիչ տարբերակներ

Հսկողություն

• BRCA մուտացիաները կրող կանանց մոտ կրծքագեղձի քաղցկեղի հսկողությունը ներառում է ամենամսյա ինքնազննումը, տարեկան երկու անգամ կրծքագեղձի կլինիկական քննությունը, ամենամյա մամոգրաֆիան և ամենամյա կրծքագեղձերի մագնիսառեզոնանսային տոմոգրաֆիան (ՄՌՏ)՝ սկսած 25-30 տարեկան հասակից:

Քիմիական կանխարգելում (քեմոպրեվենցիա)

• BRCA մուտացիան կրող կանանց մոտ կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջնային կանխարգելման համար տամոքսիֆենի օգուտը չի ցուցադրվել:

• Ադյուվանտ տամոքսիֆենը նվազեցնում է կոնտրալատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկը BRCA մուտացիա և կրծքագեղձի քաղցկեղ ունեցող կանանց մոտ:

Ռիսկը փոփոխող գործոններ

• BRCA մուտացիաներ կրող կանանց մոտ հղիությունը պաշտպանողական դեր ունի կրծքագեղձի քաղցկեղից, ինչպես և ընդհանուր պոպուլյացիայում:

Ռիսկի նվազեցում. վիրահատական կանխարգելիչ տարբերակներ

• Կանխարգելիչ վիրահատությունը խորհուրդ տալու համար տվյալներ ապահովող ռանդոմիզացված կլինիկական փորձարկումներ կատարված չեն, իսկ պրոսպեկտիվ կոհորտային հետազոտությունները ցույց են տվել ռիսկի կայուն նվազեցում:

• Ռիսկի նվազեցման տարբերակներն են կանխարգելիչ երկկողմանի մաստէկտոմիան (ԿԵՄ - PBM), կանխարգելիչ երկկողմանի սալպինգո-օօֆորէկտոմիան (ԿԵՍՕ - PBSO)կամ երկուսը միասին:

Կանխարգելիչ երկկողմանի մաստէկտոմիա (ԿԵՄ - PBM)

• ԿԵՄ-ն առավել արդյունավետ ստրատեգիան է ռիսկի նվազեցման համար BRCA մուտացիաները կրող կանանց մոտ (ռիսկի նվազումը ≥90%):

o Ապրելիության բարելավումը չի ցուցադրվել

• Տոտալ մաստէկտոմիայից բացի առկա են այլ վիրահատական տեխնիկաներ, սակայն որևէ ռանդոմիզացված փորձարկում դրանք չի համեմատել:

o Մաշկը խնայող մաստէկտոմիա (ՄԽՄ - SSM)

  • Մի քանի դեպքերի մեծ խմբերի նկարագրություններ ցուցադրել են ՄԽՄ օնկոլոգիական անվտանգությունը, տոտալ մաստէկտոմիային համարժեք տեղային ռեցիդիվների հաճախականությամբ
  • Ունի կոսմետիկ առավելություն, սակայն ամբողջական պտուկի զգայունության կորստի պատճառով նվազ բավարարող է:

o Պտուկը խնայող մաստէկտոմիա (ՊԽՄ - NSM)

  • Նախնական տվյալները վկայում են այլ մաստէկտոմիկ տեխնիկաների հետ համեմատած՝ ռեցիդիվի համարժեք հաճախականություն և կոսմետիկ արդյունքների առավելություն:

• Հարկ է պացիենտի հետ քննարկել կանխարգելիչ մաստէկտոմիայի տեսակները և կրծքագեղձի անմիջական վերականգնումը՝ ռեկոնստրուկցիան, անդրադառնալով պոտենցիալ ռիսկերին և օգուտներին:

• Պահակային ավշահանգույցի ռուտին բիոպսիան (ՊԱՀԲ, SLNB) ցուցված չէ:

• Կոնտրալատերալ կանխարգելիչ մաստէկտոմիան (ԿԿՄ - CPM) հնարավոր տարբերակ է BRCA մուտացիաները կրող, կրծքագեղձի վաղաժամ քաղցկեղով կանանց համար, ովքեր ենթարկվել են միակողմանի մաստէկտոմիայի: 

o ԿԿՄ նվազեցնում է կոնտրալատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկը, սակայն նվազած մահացության տոկոսի հետ դրա կապը փաստելու համար տվյալները սահմանափակ են:

Կանխարգելիչ երկկողմանի սալպինգո-օօֆորէկտոմիա (ԿԵՍՕ - PBSO)

• Ցուցված է >35 տարեկան կանանց համար, ովքեր արդեն ունեցել են երեխաներ:

  • ԿԵՍՕ ասոցիացված է կրծքագեղձի և ձվարանի քաղցկեղի ռիսկի նվազման հետ, և կան տվյալներ, որ նախադաշտանադադարային փուլի կանանց շրջանում իջնում է ընդհանուր մահացությունը:
  • ԿԵՍՕ հետևանքով կրծքագեղձի քաղցկեղի հավաստիորեն նվազած ռիսկը ավելի բարձր է թվում BRCA2 մուտացիաները կրող կանանց մոտ՝ համեմատած BRCA1 մուտացիաները կրողների հետ:

• ԿԵՍՕ հետո կարճաժամկետ հորմոնային փոխարինող բուժումը կարծես չի պակասեցնում ԿԵՍՕ ընդհանուր օգուտը՝ կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկը նվազեցնելու առումով:

Բուժումը

Վիրահատություն

• BRCA մուտացիաները կրող կանանց մոտ կրծքագեղձի քաղցկեղի վիրահատական բուժումը պետք է հիմնվի նույն չափանիշների վրա, ինչ որ սպորադիկ քաղցկեղի դեպքում՝ հաշվի առնելով կոնտրալատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղի ավելի բարձր ռիսկը:

o BRCA1/2 մուտացիաները կրող կանայք, ովքեր բուժվել են կրծքագեղձը/օրգանը պահպանող վիրահատության (ՕՊՎ) կամ մաստէկտոմիայի միջոցով, ունեն նույն ապրելիությունը՝ինչպես կրծքագեղձի հետ կապված, այնպես էլ ընդհանուր:

 ՕՊՎ անցած կանանց մոտ տեղային ռեցիդիվի միակ անկախ պրեդիկտորը քիմիաթերապիան էր:

• Հայտնի չէ, թե արդյոք ԿԵՍՕ-ն ասոցացված է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկի հավաստի իջեցման հետ՝ BRCA1 մուտացիաները կրող այն կանանց մոտ, ովքեր նախկինում ունեցել են կրծքագեղձի քաղցկեղ:

Համակարգային թերապիա

• BRCA դեֆեկտը կարծես պրեդիկտիվ է քիմիազգայունության վերաբերյալ, հատկապես ԴՆԹ-վնասող դեղամիջոցների հանդեպ:

• BRCA մուտացիաներ կրող, կրծքագեղձի քաղցկեղ ունեցող կանանց համար չկա հաստատված քիմիաթերապևտիկ սխեմա. բուժումը որոշելու համար պետք է օգտվել ստանդարտ պրոգնոստիկ նշաններից:

BRCA կրծքագեղձի քաղցկեղի ժամանակ. Ամփոփիչ ցուցումներ

BRCA հետազոտման ուղեգրումը

Ուղեգրման լայնորեն ընդունված կլինիկական կրիտերիաներն են. ≥3 կրծքագեղձի և /կամ ձվարանի քաղցկեղի դեպքեր, որոնցից առնվազն մեկ պացիենտի տարիքը<50 տարեկան է եղել, կրծքագեղձի քաղցկեղի 2 դեպք<40 տարիքի պացիենտների մոտ, կրծքագեղձի քաղցկեղով Աշկենազի հրեական ծագման<60 տարեկան կանայք, տղամարդու կրծքագեղձի քաղցկեղ և ձվարանի քաղցկեղ կամ կնոջ վաղաժամ կրծքագեղձի քաղցկեղ, վաղաժամ բիլատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղ, և նույն պացիենտի մոտ կրծքագեղձի և ձվարանի քաղցկեղ: Կանայք պետք է ստանան գենետիկական խորհրդատվություն և տան տեղեկացված համաձայնություն:

Մուտացիաների հայտնաբերումը

ԴՆԹ ուղղակի սեկվենավորումը հանդիսանում է ոսկե ստանդարտ:

Ռիսկի նվազեցում

Ոչ վիրահատական տարբերակներ

Հսկողություն. Ներառում է ամենամսյա ինքնազննումը, տարեկան երկու անգամ կրծքագեղձի կլինիկական քննությունը, ամենամյա մամոգրաֆիան և ամենամյա կրծքագեղձերի ՄՌՏ՝սկսած 25-30 տարեկան հասակից:

Քիմիական կանխարգելում (քեմոպրեվենցիա). Առաջնային կանխարգելման համար տամոքսիֆենի օգուտը չի ցուցադրվել: Ադյուվանտ տամոքսիֆենը նվազեցնում է կոնտրալատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկը BRCA մուտացիա և կրծքագեղձի քաղցկեղ ունեցող կանանց մոտ:

Վիրահատական տարբերակներ

ԿԵՄ - PBM. Առավել արդյունավետ ստրատեգիան է ռիսկի նվազեցման համար(առանց ապրելիության բարելավման); վիրահատական տեխնիկաները (տոտալ մաստէկտոմիա, ՄԽՄ, ՊԽՄ) և ռեկոնստրուկցիան պետք է քննարկվեն պացիենտի հետ:

ԿԿՄ – CPM. Հնարավոր տարբերակէ BRCA մուտացիաները կրող, կրծքագեղձի վաղաժամ քաղցկեղով կանանց համար, ովքեր ենթարկվել են միակողմանի մաստէկտոմիայի:

ԿԵՍՕ. ցուցված է >35 տարեկան կանանց համար, ովքեր արդեն ունեցել են երեխաներ:

Կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժումը BRCA մուտացիաները կրող կանանց մոտ

Վիրահատություն

Պետքէ հիմնվի նույն չափանիշների վրա, ինչ որ սպորադիկ քաղցկեղի դեպքում՝ հաշվի առնելով կոնտրալատերալ կրծքագեղձի քաղցկեղի ավելի բարձր ռիսկը:

Համակարգային թերապիա

Չկա հաստատված քիմիաթերապևտիկ սխեմա նման հիվանդների համար. Բուժումը որոշելու համար պետք է օգտվել ստանդարտ պրոգնոստիկ նշաններից: BRCA դեֆեկտը կարծես պրեդիկտիվ է քիմիազգայունության վերաբերյալ:

Նյութը պատրաստել է ուռուցքաբան Արթուր Ավետիսյանը։